人體是自然的奇蹟，由數兆細胞組成，每個細胞都經過精心設計，以執行特定任務。為了理解這些細胞，科學家使用單細胞 RNA 測序 (scRNA-seq)。 這種強大的工具使研究人員能夠測量單個細胞中的基因表達，從而深入了解每個細胞在任何給定時刻正在做的事情。
然而，單細胞分析產生的數據量龐大、複雜且眾所周知難以解釋。 這種複雜性減慢了進程，限制了其可擴展性，並且通常將其使用限制為專家用戶。 但是，如果我們能夠將這種複雜的數字數據轉換為人類和機器都能理解的語言呢？ 想像一下，從單個細胞到整個組織，在精細的層面上理解生物系統。 這種程度的理解可以徹底改變我們研究、診斷和治療疾病的方式。
使用語言模型轉變生物學
隆重推出 Cell2Sentence-Scale (C2S-Scale)，這是一個開創性的開源大型語言模型 (LLM) 系列，旨在「讀取」和「寫入」單細胞層次的生物數據。 C2S-Scale 將每個細胞的基因表達譜轉換為稱為「細胞語句」的文本序列。 該語句由該細胞中最活躍基因的列表組成，並根據其基因表達水平排列。 這種創新使自然語言模型能夠應用於 scRNA-seq 數據，使單細胞數據更易於訪問、解釋和靈活。 鑑於生物學的許多方面已經用文字表達，因此 LLM 自然適合處理和理解這些資訊。
C2S-Scale 建立在 Google 的 Gemma 開放模型系列之上，並通過數據工程和精心設計的提示進行調整，以進行生物推理，這些提示整合了細胞語句、元數據和其他相關生物背景。 底層 LLM 架構保持不變，使 C2S-Scale 能夠充分利用圍繞通用語言模型構建的基礎設施、可擴展性和豐富的生態系統。 其結果是一套 LLM，經過來自真實世界轉錄組數據集、生物元數據和科學文獻的超過 10 億個標記的訓練。
C2S-Scale 系列包括範圍從 4.1 億到 270 億個參數的模型，旨在滿足研究社群的多樣化需求。 所有模型都是開源的，可用於微調或下游使用，從而促進協作和創新。
我們可以想像一位研究人員問：「這種 T 細胞將如何對抗 PD-1 療法產生反應？」 C2S-Scale 模型可以用自然語言回答這個問題，從細胞數據和它們在預訓練期間看到的生物學知識中提取資訊。 這實現了對話式分析，研究人員可以通過自然語言與他們的數據互動，而這在以前是不可能的。
C2S-Scale 可以自動生成不同複雜程度的 scRNA-seq 數據的生物學摘要，從描述單個細胞的細胞類型到生成整個組織或實驗的摘要。 此功能可幫助研究人員更快、更有信心地解釋新的數據集，即使無需複雜的編碼。
生物語言模型中的擴展定律
從 C2S-Scale 的開發中得出的一個關鍵發現是，生物語言模型遵循清晰的擴展定律。 隨著模型尺寸的增加，性能可以預測地提高，更大的 C2S-Scale 模型始終優於較小的模型，並能勝任一系列生物學任務。 這種趨勢反映了在通用 LLM 中觀察到的情況，並強調了一個強大的見解：通過更多的數據和計算，生物 LLM 將繼續改進，從而為生物學發現提供越來越複雜和可概括的工具。
模擬細胞行為
C2S-Scale 最有希望的應用之一是它預測細胞如何對擾動產生反應的能力——例如藥物、基因敲除或暴露於細胞因子。 通過輸入基線細胞語句和治療描述，該模型可以生成一個新語句，代表基因表達的預期變化。
這種模擬細胞行為的能力對於加速藥物發現和個人化醫療具有重要意義。 它允許研究人員在實驗室進行實驗之前優先考慮實驗，從而可能節省時間和資源。 C2S-Scale 代表著創建逼真的虛擬細胞的重要一步，虛擬細胞已被提議作為下一代模型系統。
正如像 Gemini 這樣的大型語言模型通過強化學習進行微調以遵循指令並以有益的、與人類一致的方式做出響應一樣，類似的技術也用於優化 C2S-Scale 模型以進行生物推理。 通過使用專為語義文本評估設計的獎勵函數，C2S-Scale 經過訓練以輸出生物學上準確且資訊豐富的答案，這些答案更符合數據集中的真實答案。 這引導模型走向對科學發現有用的響應——尤其是在模擬治療干預等複雜任務中。
深入了解 C2S-Scale 的架構和訓練
C2S-Scale 的架構利用了 Transformer 模型，這是深度學習領域的一項突破性進展，它徹底改變了自然語言處理。 Transformer 模型擅長理解順序數據中的上下文和關係，使其非常適合處理 C2S-Scale 生成的「細胞語句」。
C2S-Scale 的訓練過程是一個多階段的過程。 首先，這些模型在大量的生物數據語料庫上進行預訓練，包括 scRNA-seq 數據集、生物元數據和科學文獻。 此預訓練階段允許模型學習生物數據中的基本模式和關係。 隨後，這些模型針對特定任務進行微調，例如預測細胞對擾動的反應或生成生物學摘要。
在生物科學中的應用
C2S-Scale 的潛在應用範圍涵蓋了生物科學領域的廣泛領域。 在藥物發現中，C2S-Scale 可用於識別潛在的藥物靶標並預測新候選藥物的功效。 在個人化醫療中，C2S-Scale 可用於根據患者獨特的細胞概況為個別患者量身定制治療策略。 在基礎研究中，C2S-Scale 可用於獲得對控制細胞行為的複雜機制的新的見解。
以下是一些具體示例：
- 藥物靶標識別： 通過分析細胞語句，C2S-Scale 可以識別在疾病狀態下失調的基因，從而建議它們作為治療干預的潛在靶標。
- 預測藥物療效： C2S-Scale 可以模擬藥物對細胞的影響，預測該藥物是否會產生所需的效應。
- 個人化治療策略： 通過分析患者的細胞概況，C2S-Scale 可以識別最有可能對該患者有效的治療策略。
- 了解細胞機制： C2S-Scale 可用於識別參與特定細胞過程的基因和途徑，從而提供對細胞工作原理的新見解。
挑戰與未來方向
雖然 C2S-Scale 代表了單細胞分析領域的重大進步，但仍有挑戰需要解決。 一個挑戰是需要更多和更高質量的訓練數據。 隨著生物數據集的大小和多樣性不斷增長，C2S-Scale 的性能也會提高。
另一個挑戰是需要更複雜的方法來解釋 C2S-Scale 的結果。 雖然 C2S-Scale 可以生成關於細胞行為的預測，但通常很難理解模型為何做出這些預測。 開發用於解釋 C2S-Scale 預測背後推理的方法對於建立對該技術的信任至關重要。
展望未來，未來研究有很多令人興奮的途徑。 一種途徑是將 C2S-Scale 與其他類型的生物數據（例如蛋白質組數據和成像數據）整合。 這將使 C2S-Scale 能夠更全面地了解細胞行為。
另一種途徑是開發用於訓練 C2S-Scale 的新算法。 隨著生物數據集的大小不斷增長，有必要開發更有效的算法來訓練這些模型。
C2S-Scale 是一項變革性技術，有可能徹底改變我們研究生物學和治療疾病的方式。 通過利用大型語言模型的力量，C2S-Scale 正在解鎖對細胞內部工作原理的新見解，為生物發現的新時代鋪平道路。
道德考量與負責任的使用
與任何強大的技術一樣，重要的是要考慮道德影響並確保 C2S-Scale 的負責任使用。 分析和預測細胞行為的能力引發了關於數據隱私、算法中潛在偏差以及該技術在醫療保健和其他領域的適當應用等問題。
- 數據隱私： scRNA-seq 數據通常包含關於個人的敏感資訊。 必須實施健全的措施來保護此數據的隱私並防止未經授權的訪問或使用。
- 算法偏差： 語言模型可以繼承它們所訓練的數據中的偏差。 重要的是仔細評估 C2S-Scale 是否存在潛在偏差並採取措施來減輕它們。
- 負責任的應用： 應以造福社會的方式使用 C2S-Scale，並且不得延續或加劇現有的不平等現象。 重要的是就該技術的道德影響進行公開和透明的討論，並制定其負責任使用的指南。
通過主動解決這些道德考量，我們可以確保 C2S-Scale 的使用方式既能促進科學進步，又能保護個人權利和促進社會正義。
擴大訪問權限並促進協作
使 C2S-Scale 成為開源的決定是一項深思熟慮的努力，旨在實現這種強大技術的訪問民主化，並促進科學界內的協作。 通過提供對模型、代碼和訓練數據的開放訪問，開發人員希望加速創新，並使世界各地的研究人員能夠為生物語言模型的發展做出貢獻。
這種協作方法可以帶來：
- 更快的創新： 開放式協作允許研究人員在彼此的工作基礎上再接再厲，從而實現更快的突破和更快的進展。
- 更廣泛的採用： 開源模型更可能被研究人員和機構採用，從而導致更廣泛的使用和影響。
- 更高的透明度： 開放訪問可以提高透明度和問責制，從而允許研究人員審查這些模型並識別潛在的偏差或局限性。
- 社群建設： 開源項目培養了研究人員之間的社群意識，從而實現了共享知識和協作解決問題。
通過擁抱開放科學原則，C2S-Scale 項目旨在創建一個充滿活力的創新生態系統，使整個生物研究社群受益。
生物語言模型的未來
C2S-Scale 僅僅是個開始。 隨著生物語言模型領域的不斷發展，我們可以期望看到更強大和更複雜的工具出現。 這些未來的模型可能會納入新型數據，利用更高級的算法，並解決更廣泛的生物學問題。
生物語言模型的一些潛在未來方向包括：
- 多模態模型： 整合來自多個來源的數據，例如基因組學、蛋白質組學和成像，以創建更全面的細胞行為模型。
- 因果推理： 開發不僅可以預測細胞反應還可以推斷基因、蛋白質和其他生物因素之間因果關係的模型。
- 個人化醫療： 創建個別患者的個人化模型，以指導治療決策並改善患者的預後。
- 藥物發現： 開發可以設計新藥並以更高的準確性預測其療效的模型。
隨著這些技術的不斷發展，它們有可能改變我們理解生物學和治療疾病的方式。 C2S-Scale 是朝著這個方向邁出的重要一步，為生物語言模型在科學發現和醫療保健中發揮核心作用的未來鋪平了道路。