人体是自然的奇迹，由数万亿个细胞组成，每个细胞都经过精心设计，以执行特定的功能。 为了理解这些细胞，科学家们使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)。 这种强大的工具使研究人员能够测量单个细胞中的基因表达，从而深入了解每个细胞在任何给定时刻正在做什么。
然而，单细胞分析产生的数据量巨大、复杂且出了名的难以解释。 这种复杂性减慢了过程，限制了其可扩展性，并且通常将其使用限制为专家用户。 但是，如果我们可以将这种复杂的数字数据转换为人类和机器都可以理解的语言呢？ 想象一下，从单个细胞到整个组织，在精细的层面上理解生物系统。 这种程度的理解可以彻底改变我们研究、诊断和治疗疾病的方式。
隆重推出 Cell2Sentence-Scale (C2S-Scale)，这是一系列开创性的开源大型语言模型 (LLM)，旨在“读取”和“写入”单细胞级别的生物数据。 C2S-Scale 将每个细胞的基因表达谱转换为称为“细胞语句”的文本序列。 该语句由该细胞中最活跃的基因列表组成，并根据它们的基因表达水平进行排列。 这种创新使得能够将自然语言模型应用于 scRNA-seq 数据，从而使单细胞数据更易于访问、解释和灵活。 鉴于生物学的大部分内容已经以文本形式表达，因此 LLM 非常适合处理和理解这些信息。
用语言模型改造生物学
C2S-Scale 构建于 Google 的 Gemma 开源模型系列之上，并通过数据工程和精心设计的提示进行调整，以进行生物推理，这些提示集成了细胞语句、元数据和其他相关的生物背景信息。 底层 LLM 架构保持不变，使得 C2S-Scale 能够充分受益于围绕通用语言模型构建的基础设施、可扩展性和丰富的生态系统。 最终得到的是一套 LLM，经过超过 10 亿个来自真实世界转录组数据集、生物元数据和科学文献的 tokens 训练。
C2S-Scale 系列包括参数范围从 4.1 亿到 270 亿的模型，旨在满足研究社区的各种需求。 所有模型都是开源的，可用于微调或下游使用，从而促进协作和创新。
我们可以想象一位研究人员提出这样的问题：“这种 T 细胞将如何对 anti-PD-1 疗法做出反应？” C2S-Scale 模型可以用自然语言回答这个问题，同时利用它们在预训练期间看到的细胞数据和生物知识。 这使得能够进行对话式分析，研究人员可以通过自然语言与他们的数据进行交互，这在以前是不可能的。
C2S-Scale 可以自动生成不同复杂程度的 scRNA-seq 数据的生物学摘要，从描述单个细胞的细胞类型到生成整个组织或实验的摘要。 此功能帮助研究人员更快、更自信地解释新的数据集，甚至无需复杂的编码。
生物语言模型中的缩放法则
C2S-Scale 开发的一个关键发现是，生物语言模型遵循明确的缩放法则。 随着模型尺寸的增加，性能会可预测地提高，并且更大的 C2S-Scale 模型在各种生物学任务中始终优于较小的模型。 这种趋势反映了在通用 LLM 中观察到的情况，并强调了一个有力的见解：通过更多的数据和计算，生物 LLM 将继续改进，从而为生物学发现开辟日益复杂和通用化的工具。
模拟细胞行为
C2S-Scale 最有希望的应用之一是它能够预测细胞将如何对扰动做出反应——例如药物、基因敲除或暴露于细胞因子。 通过输入基线细胞语句和治疗描述，该模型可以生成一个新语句，代表基因表达的预期变化。
这种模拟细胞行为的能力对于加速药物发现和个性化医疗具有重要意义。 它允许研究人员在实验室进行实验之前对其进行优先排序，从而可能节省时间和资源。 C2S-Scale 代表着朝着创建逼真的虚拟细胞迈出的重要一步，虚拟细胞已被提议作为下一代模型系统。
正如像 Gemini 这样的大型语言模型经过强化学习的微调，可以按照指示并以有帮助的、与人类对齐的方式做出响应一样，类似的技术也被用于优化 C2S-Scale 模型以进行生物推理。 通过使用专为语义文本评估设计的奖励函数，C2S-Scale 经过训练可以输出生物学上准确且信息丰富的答案，这些答案与数据集中的真实答案更加一致。 这引导模型朝着对科学发现有用的响应发展——尤其是在诸如建模治疗干预之类的复杂任务中。
深入了解 C2S-Scale 的架构和训练
C2S-Scale 的架构利用了 Transformer 模型，这是深度学习领域的一项突破性发展，它彻底改变了自然语言处理。 Transformer 模型擅长理解顺序数据中的上下文和关系，使其非常适合处理 C2S-Scale 生成的“细胞语句”。
C2S-Scale 的训练过程是一个多阶段的工作。 首先，这些模型在大量的生物数据语料库上进行预训练，包括 scRNA-seq 数据集、生物元数据和科学文献。 此预训练阶段允许模型学习生物数据中的基本模式和关系。 随后，这些模型针对特定任务进行微调，例如预测细胞对扰动的响应或生成生物学摘要。
在生物科学中的应用
C2S-Scale 的潜在应用范围广泛，涵盖生物科学中的各种领域。 在药物发现中，C2S-Scale 可用于识别潜在的药物靶标并预测新候选药物的功效。 在个性化医疗中，C2S-Scale 可用于根据患者独特的细胞图谱，为个体患者量身定制治疗策略。 在基础研究中，C2S-Scale 可用于获得对控制细胞行为的复杂机制的新见解。
以下是一些具体示例：
- 药物靶标识别： 通过分析细胞语句，C2S-Scale 可以识别在疾病状态中失调的基因，从而建议它们作为治疗干预的潜在靶标。
- 预测药物功效： C2S-Scale 可以模拟药物对细胞的影响，从而预测该药物是否会产生所需的效果。
- 个性化治疗策略： 通过分析患者的细胞图谱，C2S-Scale 可以识别最有可能对该患者有效的治疗策略。
- 理解细胞机制： C2S-Scale 可用于识别参与特定细胞过程的基因和通路，从而提供对细胞工作原理的新见解。
挑战与未来方向
虽然 C2S-Scale 代表了单细胞分析领域的重大进步，但仍有一些挑战需要解决。 一个挑战是需要更多和更高质量的训练数据。 随着生物数据集的大小和多样性持续增长，C2S-Scale 的性能也会提高。
另一个挑战是需要更复杂的方法来解释 C2S-Scale 的结果。 虽然 C2S-Scale 可以生成关于细胞行为的预测，但通常难以理解该模型为何做出这些预测。 开发用于解释 C2S-Scale 预测背后推理的方法对于建立对该技术的信任至关重要。
展望未来，未来研究有许多令人兴奋的途径。 一种途径是将 C2S-Scale 与其他类型的生物数据（例如蛋白质组学数据和成像数据）集成。 这将使 C2S-Scale 能够更全面地了解细胞行为。
另一种途径是开发用于训练 C2S-Scale 的新算法。 随着生物数据集的大小持续增长，有必要开发更有效的算法来训练这些模型。
C2S-Scale 是一项变革性技术，有可能彻底改变我们研究生物学和治疗疾病的方式。 通过利用大型语言模型的力量，C2S-Scale 正在解锁对细胞内部工作原理的新见解，从而为生物学发现的新时代铺平道路。
伦理考量和负责任的使用
与任何强大的技术一样，关键是要考虑伦理影响并确保 C2S-Scale 的负责任使用。 分析和预测细胞行为的能力引发了关于数据隐私、算法中潜在偏差以及该技术在医疗保健和其他领域中的适当应用的问题。
- 数据隐私： scRNA-seq 数据通常包含关于个人的敏感信息。 必须实施强有力的措施来保护此数据的隐私并防止未经授权的访问或使用。
- 算法偏差： 语言模型可能会从它们训练的数据中继承偏差。 重要的是要仔细评估 C2S-Scale 的潜在偏差，并采取措施来减轻它们。
- 负责任的应用： C2S-Scale 的使用应以有益于社会的方式进行，并且不会永久存在或加剧现有的不平等现象。 重要的是要公开透明地讨论该技术的伦理影响，并制定其负责任使用的指南。
通过积极主动地解决这些伦理考量，我们可以确保 C2S-Scale 的使用方式能够促进科学进步，同时保护个人权利并促进社会公正。
扩大访问范围并促进协作
将 C2S-Scale 开源的决定是一项有意的努力，旨在普及对这项强大技术的访问，并促进科学界的协作。 通过提供对模型、代码和训练数据的开放访问，开发人员希望加速创新并使世界各地的研究人员能够为生物语言模型的进步做出贡献。
这种协作方法可以带来：
- 更快的创新： 开放协作使研究人员能够在彼此的工作的基础上构建，从而实现更快的突破和更快速的进步。
- 更广泛的采用： 开源模型更有可能被研究人员和机构采用，从而导致更广泛的使用和影响。
- 更高的透明度： 开放访问可以提高透明度和问责制，从而使研究人员能够审查模型并识别潜在的偏差或局限性。
- 社区建设： 开源项目可以培养研究人员之间的社区意识，从而实现知识共享和协作问题解决。
通过拥抱开放科学原则，C2S-Scale 项目旨在创建一个充满活力的创新生态系统，从而使整个生物研究社区受益。
生物语言模型的未来
C2S-Scale 仅仅是个开始。 随着生物语言模型领域不断发展，我们可以预期会出现更强大和更复杂的工具。 这些未来的模型可能会整合新型数据、利用更先进的算法，并解决范围更广的生物学问题。
生物语言模型的一些潜在未来方向包括：
- 多模式模型： 整合来自多个来源的数据，例如基因组学、蛋白质组学和成像，以创建更全面的细胞行为模型。
- 因果推断： 开发不仅可以预测细胞反应，还可以推断基因、蛋白质和其他生物因素之间因果关系的模型。
- 个性化医疗： 创建个体患者的个性化模型，以指导治疗决策并改善患者治疗效果。
- 药物发现： 开发可以设计新药并以更高的准确性预测其功效的模型。
随着这些技术的不断发展，它们有可能改变我们理解生物学和治疗疾病的方式。 C2S-Scale 是朝着这个方向迈出的重要一步，为生物语言模型在科学发现和医疗保健中发挥核心作用的未来铺平了道路。